點(diǎn)擊化學(xué)是2001年諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)得主K. Barry Sharpless提出的一系列反應(yīng)，其核心是開(kāi)發(fā)出一整套基于CXC的含雜原子的連接單元。組合化學(xué)新方法利用少量簡(jiǎn)單、可靠、高選擇性的化學(xué)轉(zhuǎn)化來(lái)獲得更廣泛的分子多樣性。

點(diǎn)擊化學(xué)的原理是在一定的環(huán)境條件下（溫和、有水），一對(duì)官能團(tuán)快速、選擇性地相互反應(yīng)（“點(diǎn)擊"）。也就是說(shuō)，兩個(gè)相容的點(diǎn)擊功能基團(tuán)A和B被激活，激活的兩個(gè)分子形成穩(wěn)定的偶聯(lián)體。

常見(jiàn)的點(diǎn)擊化學(xué)反應(yīng)

自2001年點(diǎn)擊化學(xué)被提出以來(lái)，點(diǎn)擊化學(xué)已廣泛應(yīng)用于合成化學(xué)、生物靶點(diǎn)、藥物設(shè)計(jì)、ADMET、酶學(xué)研究、基因組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)和免疫學(xué)等多個(gè)領(lǐng)域。

蛋白質(zhì)的二級(jí)結(jié)構(gòu)，特別是α-螺旋和β-折疊，是生物相互作用的關(guān)鍵。利用點(diǎn)擊化學(xué)使非天然氨基酸側(cè)鏈上的疊氮基與炔基或氰基形成的五元雜環(huán)，可以達(dá)到穩(wěn)定多肽中此類(lèi)二級(jí)結(jié)構(gòu)的目的，從而提高其生物活性例如，經(jīng)過(guò)分子模擬優(yōu)化后，此類(lèi)雜環(huán)結(jié)構(gòu)已成功應(yīng)用于生物分子cJun（轉(zhuǎn)錄過(guò)程中的一種α-螺旋）。來(lái)源二聚體）和抗菌肽。

基于活性的蛋白質(zhì)分析（ABPP）是研究重要藥物靶蛋白結(jié)構(gòu)和功能的主要方法之一。它是利用活性位點(diǎn)導(dǎo)向探針研究蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)和功能的新技術(shù)。采用相對(duì)簡(jiǎn)單明了的方法，在分子和細(xì)胞水平上研究活性小分子與生物大分子之間復(fù)雜的相互作用，從而從分子水平揭示生物體在生理或病理?xiàng)l件下的關(guān)鍵調(diào)控機(jī)制。 Cravatt 和他的合作者通過(guò)點(diǎn)擊化學(xué)將活性位點(diǎn)定向探針與蛋白質(zhì)連接起來(lái)，從而能夠?qū)崟r(shí)觀察細(xì)胞環(huán)境中蛋白質(zhì)活性的變化。

點(diǎn)擊化學(xué)可分為兩類(lèi)：

1.銅催化反應(yīng)的類(lèi)型

銅 (I) 催化的疊氮化物-炔點(diǎn)擊化學(xué)反應(yīng) (CuAAC)

特征

1）小疊氮化物和炔烴具有優(yōu)異的底物性質(zhì)
2）測(cè)試適用條件的優(yōu)化（類(lèi)型和銅源、還原劑和銅配體）
3）適合不干擾銅毒性的實(shí)驗(yàn)（不推薦用于體內(nèi)或體內(nèi)）活細(xì)胞標(biāo)記）
4）反應(yīng)速度最慢（與其他兩種反應(yīng)相比）

2.無(wú)銅反應(yīng)型

力誘導(dǎo)疊氮-炔基偶聯(lián)反應(yīng)（應(yīng)變促進(jìn)疊氮-炔點(diǎn)擊化學(xué)反應(yīng)，SPAAC）

特征

1）小分子疊氮化物的檢測(cè)比CuAAC更快
2）不需要銅離子，無(wú)毒
3）沒(méi)有催化劑或配體，因此不需要大量的條件優(yōu)化

四嗪反式環(huán)辛烯連接 (TCO)

點(diǎn)擊化學(xué)特征

1）快速點(diǎn)擊化學(xué)反應(yīng)，適合體內(nèi)細(xì)胞標(biāo)記和低濃度反應(yīng)。
2）無(wú)需銅離子，無(wú)毒