1935年，Hans Krebs提出了著名的三羧酸循環(huán)（TCA），指出了谷氨酰胺代謝在動物體內(nèi)的重要性。隨后的研究表明，谷氨酰胺在正常細(xì)胞和癌細(xì)胞的生長中發(fā)揮著重要作用。

鑒于谷氨酰胺在能量產(chǎn)生和大分子合成中發(fā)揮的關(guān)鍵作用，針對谷氨酰胺開發(fā)的相關(guān)藥物在抑制腫瘤方面具有巨大潛力。接下來我們將介紹谷氨酰胺的生理作用以及抑制劑的臨床進展。

谷氨酰胺代謝

血液中高水平的谷氨酰胺提供了現(xiàn)成的碳源和氮源，以支持癌細(xì)胞的生物合成、能量代謝和體內(nèi)平衡，從而促進腫瘤生長。

谷氨酰胺將準(zhǔn)轉(zhuǎn)運蛋白 SLC1A5（溶質(zhì)載體家族 1 中性氨基酸轉(zhuǎn)運蛋白成員 5）遞送至細(xì)胞。

在營養(yǎng)缺乏的條件下，癌細(xì)胞可以通過分解大分子來獲取谷氨酰胺。
Oncogene RAS 促進胞飲作用，在胞飲作用中，癌細(xì)胞去除細(xì)胞外蛋白質(zhì)并將其分解為氨基酸，為癌細(xì)胞提供營養(yǎng)。

癌細(xì)胞吸收大量葡萄糖，但大部分碳源通過有氧糖酵解產(chǎn)生乳酸，而不是用于TCA循環(huán)。

過度激活 PI3K、Akt、mTOR、KRAS 基因或 MYC 通路的腫瘤細(xì)胞通過谷氨酰胺酶 (GLUD) 或轉(zhuǎn)氨酶的催化，刺激谷氨酸代謝產(chǎn)生 α-酮戊二酸。 α-酮戊二酸進入三羧酸（TCA）循環(huán)，可為細(xì)胞提供能量。

核酸、脂質(zhì)和蛋白質(zhì)中谷氨酰胺的合成

谷氨酰胺可作為細(xì)胞生長和分裂過程中生物合成的原料。谷氨酰胺中的碳可用于氨基酸和脂肪酸的合成，谷氨酰胺中的氮直接作用于嘌呤和嘧啶的生物合成。

核酸合成

TCA循環(huán)和氨基轉(zhuǎn)移產(chǎn)生的天冬氨酸是嘌呤和嘧啶合成的關(guān)鍵碳源。缺乏谷氨酰胺的癌細(xì)胞將在細(xì)胞周期中停滯，并且不能通過 TCA 環(huán)狀中間體（例如草酰乙酸）用于核酸合成。然而，補充外源核苷酸或天冬氨酸可以緩解谷氨酰胺缺乏引起的細(xì)胞周期停滯。

此外，谷氨酰胺依賴性 mTOR 信號可以激活氨基甲酰磷酸合酶 2、天冬氨酸轉(zhuǎn)移酶和氨基甲酰天冬氨酸脫水酶 (CAD)。并催化谷氨酰胺衍生的氮進入嘧啶前體合成。

脂質(zhì)合成

谷氨酰胺經(jīng)谷氨酰胺酶（GLS或GLS2）催化生成谷氨酰胺酶，再經(jīng)谷氨酰胺酶（GLUD）或轉(zhuǎn)氨酶催化生成α-酮戊二酸。 α-酮戊二酸通過催化乙酰輔酶A的反向生成，可用于直接脂質(zhì)合成。

蛋白質(zhì)合成

除了谷氨酰胺中的碳用于氨基酸合成外，谷氨酰胺還在蛋白質(zhì)合成中發(fā)揮著關(guān)鍵作用。谷氨酰胺的缺乏會導(dǎo)致蛋白質(zhì)折疊和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng)不正確。

谷氨酰胺可由尿苷二磷酸乙酰氨基葡萄糖（UDP-GlcNAc）合成。 UDP-GlcNAc是β-O-乙酰轉(zhuǎn)移酶(OGT)的底物，在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中的蛋白質(zhì)折疊中發(fā)揮重要作用。

GCN2 是一種絲氨酸-蘇氨酸激酶，調(diào)節(jié)結(jié)構(gòu)域片段，與組氨酸 -tRNA 合酶類似。谷氨酰胺和組氨酸-tRNA 合成酶的結(jié)合會抑制 GCN2 酶的活性。后者在綜合應(yīng)激反應(yīng)中起著重要作用。

谷氨酰胺和自噬

自噬與谷氨酰胺的關(guān)系錯綜復(fù)雜，這也體現(xiàn)在自噬在腫瘤發(fā)生發(fā)展中的作用。

腫瘤中自噬最矛盾的是：在某些情況下，它會導(dǎo)致染色體不穩(wěn)定，并通過抑制氧化應(yīng)激來抑制腫瘤的發(fā)展。自噬還可以通過促進胞飲作用和抑制 p53 等應(yīng)激途徑支持癌細(xì)胞的生存。

谷氨酰胺抑制GCN2的激活和綜合應(yīng)激。谷氨酰胺產(chǎn)生的氨可以通過自分泌和旁分泌方式促進自噬的發(fā)展。

ROS可以誘導(dǎo)自噬作為應(yīng)激反應(yīng)，但會被谷氨酰胺代謝產(chǎn)生的谷胱甘肽和NADPH中和。谷氨酰胺還可以間接刺激 mTOR，進而通過復(fù)雜的機制抑制自噬。

谷氨酰胺和活性氧

活性氧（ROS）介導(dǎo)的細(xì)胞信號在一定的生理水平下可以促進腫瘤的發(fā)展，但當(dāng)水平過高時，活性氧會對細(xì)胞內(nèi)的大分子造成很大的損傷。 ROS 通過多種方式產(chǎn)生，其中線粒體電子傳遞鏈會產(chǎn)生超氧 (O2?) 陰離子。

腫瘤可以通過谷氨酰胺代謝途徑產(chǎn)生的產(chǎn)物來控制ROS的水平，防止高水平的ROS引起染色體不穩(wěn)定。其中，谷氨酰胺控制活性氧最重要的途徑是谷胱甘肽的合成。谷胱甘肽是一種可用于中和過氧自由基的三肽。

谷氨酰胺還可以通過 NADPH 影響活性氧的平衡。谷氨酰胺經(jīng)過一系列反應(yīng)產(chǎn)生的蘋果酸，在蘋果酸酶的催化下生成NADPH，用于調(diào)節(jié)ROS的平衡。

谷氨酰胺酶抑制劑的臨床

腫瘤細(xì)胞對谷氨酰胺代謝的依賴性使其成為潛在的抗癌靶點。許多谷氨酰胺代謝的化合物，從最初的轉(zhuǎn)運到隨后轉(zhuǎn)化為α-酮戊二酸，已成為研究熱點。

盡管大多數(shù)仍處于臨床前“工具合成"階段或受到化合物毒性的限制，但谷氨酰胺酶變構(gòu)抑制劑（GLS）已在臨床前癌癥模型中顯示出巨大潛力。一種非常活躍的化合物CB-839，已進入臨床試驗。

人體內(nèi)的谷氨酰胺酶主要有兩種類型：腎型谷氨酰胺酶（GLS）和肝型谷氨酰胺酶（GLS2）。

腫瘤細(xì)胞過度激活腎谷氨酰胺酶（GLS），GLS2主要作用于非癌細(xì)胞，催化谷氨酰胺的代謝。

谷氨酰胺在能量合成、大分子合成、GLS2激活、活性氧平衡等細(xì)胞功能中的多效作用使得GLS抑制劑在聯(lián)合治療中發(fā)揮協(xié)同作用。

谷氨酰胺酶基因的抑制可以阻止上皮細(xì)胞向間質(zhì)細(xì)胞的轉(zhuǎn)化。此步驟是腫瘤細(xì)胞侵襲和最終轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵步驟。因此，預(yù)防轉(zhuǎn)移可能是GLS抑制劑在與抑制谷氨酰胺代謝的聯(lián)合治療中發(fā)揮抗癌作用的重要作用。

如今，腫瘤免疫也成為最有前途的治療方法，例如通過阻斷免疫檢查點PD抗體或使用工程嵌合抗原受體（CAR）T細(xì)胞。

這些方法需要免疫細(xì)胞在腫瘤微環(huán)境中發(fā)揮作用，體內(nèi)的代謝抑制劑也可能廣泛影響免疫功能。最近的研究表明，免疫細(xì)胞與癌細(xì)胞競爭葡萄糖，谷氨酰胺也可能具有類似的機制。

事實上，谷氨酰胺代謝在T細(xì)胞的激活和CD4+T細(xì)胞向炎癥亞型轉(zhuǎn)化的調(diào)節(jié)中發(fā)揮著重要作用。

谷氨酰胺對于癌癥殺傷 T 細(xì)胞的激活過程至關(guān)重要。通過阻斷癌細(xì)胞內(nèi)的谷氨酰胺途徑，增加腫瘤微環(huán)境中氨基酸的含量，增強免疫細(xì)胞的殺傷作用。

結(jié)論

九十年前，瓦爾堡發(fā)現(xiàn)許多動物和人類腫瘤對葡萄糖有非常高的親和力，將大量葡萄糖分解成乳酸。他還指出，癌癥是由代謝變化和線粒體功能喪失引起的。

人們重新發(fā)現(xiàn)了線粒體生理氧化功能對于癌癥的重要性。而且谷氨酰胺在腫瘤細(xì)胞的生長中也發(fā)揮著重要作用。這些武斷的觀點在過去的幾十年里已經(jīng)被取代和完善。

谷氨酰胺在細(xì)胞功能中的多效性作用，如能量合成、大分子合成、mTOR 激活和活性氧平衡。

腫瘤細(xì)胞過度激活腎谷氨酰胺酶（GLS），而正常細(xì)胞催化谷氨酰胺代謝的是肝谷氨酰胺酶（GLS2）。臨床上有可能選擇性開發(fā)GLS抑制劑。

靶向抑制某些癌基因使腫瘤細(xì)胞對谷氨酰胺產(chǎn)生依賴，因此靶向抑制劑與谷氨酰胺代謝相結(jié)合具有合成致死作用。

由于腫瘤發(fā)病機制的復(fù)雜性，谷氨酰胺在人體內(nèi)的生理機制尚不清楚。例如，13年清華大學(xué)施一公教授指出，谷氨酰胺代謝的主要作用是利用生成的胺來對抗腫瘤的酸性環(huán)境。因此，GLS抑制劑與其他靶點的聯(lián)合應(yīng)用已成為發(fā)展趨勢。